国民の栄養摂取量 平均総カロリーは終戦の翌年1946年よりも今は低い
1946年(昭和21年度) 1,903kcaL←
2004年(平成16年度) 1,902kcaL
2017年1,897kcaL
国民健康栄養調査報告 厚労省健康局総務課生活習慣病対策室
(昭和21-昭和38年度は年4回の調査結果を算術平均したもの)
1945年 昭和20年 終戦
1946年(昭和21年度)1,903kcaL
1947年 2,000kcaL
1948年 2,014kcaL
1949年 2,097kcaL
1950年(昭和25年度) 2,098kcaL
1951年 2,125kcaL
1952年 2,109kcaL
1953年 2,068kcaL
1954年 2,074kcaL
1955年(昭和30年度) 2,104kcaL
1956年 2,092kcaL
1957年 2,089kcaL
1958年 2,118kcaL
1959年 2,117kcaL
1960年(昭和35年度)2,096kcaL
1961年 2,106kcaL
1962年 2,080kcaL
1963年 2,083kcaL
1964年 2,223kcaL
1965年(昭和40年)2.184kcaL
1966年 2,193kcaL
1967年 2,228kcaL
1968年 2,224kcaL
1969年 2,242kcaL
1970年(昭和45年)2,210kcaL
1971年 2,287kcaL
1972年 2,279kcaL
1973年 2,273kcaL
1974年 2,187kcaL
1975年(昭和50年)2,226kcaL
1976年 2,194kcaL
1977年 2,185kcaL
1978年 2,204kcaL
1979年 2,146kcaL
1980年(昭和55年) 2,119kcaL
1981年 2,137kcaL
1982年 2,136kcaL
1983年 2,147kcaL
1984年 2,107kcaL
1985年(昭和60年) 2,088kcaL
1986年 2,075kcaL
1987年 2,053kcaL
1988年 2,057kcaL
1989年 2,061kcaL
1990年(平成2年) 2,026kcaL
1991年 2,053kcaL
1992年 2,058kcaL
1993年 2,034kcaL
1994年 2,023kcaL
1995年(平成7年)2,042kcaL
1996年 2,002kcaL
1997年 2,007kcaL
1998年 1,979kcaL
1999年 1,967kcaL
2000年(平成12年) 1,948kcaL
2001年 1,954kcaL
2002年 1,930kcaL
2003年 1,920kcaL
2004年 1,902kcaL
厚労省健康局健康課栄養指導室栄養調査係
国民健康栄養調査結果の概要
2005年(平成17年) 1,904kcaL
2006年 1,891kcaL
2007年 1,898kcaL
2008年 1,867kcaL
2009年 1,861kcaL
2010年(平成22年) 1,849kcaL
2011年 1,840kcaL
2012年 1,874kcaL
2013年 1,873kcaL
2014年 1,863kcaL
2015年(平成27年) 1,889kcaL
2016年 1,865kcaL
2017年1,897kcaL
インスリン分泌促進薬が予後を悪化させるという臨床試験が多い
インスリンもSU剤も糖尿病の予後を改善しない
(唯一予後を改善する結果を報告されたSGLT2薬(脱水、まれだが下肢切断に注意)が急速に売上上昇中)
厳密な血糖コントロールが予後改善をもたらすという結論はない
糖尿病薬シェア1位のDPP-4阻害薬が、糖尿病合併症を防ぐかどうかは結果が不一致
糖尿病治療の目的が血糖コントロールになってはいけない(雑誌内科より)
(例:厳格な血糖コントロールを行った群の方が死亡率が高かったアコード試験)
ACCORD試験（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes試験）
2型糖尿病の心血管合併症の抑制が目的の大規模介入試験（米国、カナダ）
標準治療群（HbA1c平均値 7.5％）に比べ、
強化治療群（HbA1c平均値6.4％）で総死亡が約22％増加したため
（死亡率の上昇があったため）試験が早期終了
強化治療群で年間1,000人中14人の死亡
ほとんどの試験は患者の重要な治療効果を示していない
というメタ解析報告
Dipeptidyl-peptidase(DPP)-4 inhibitors and glucagon-like peptide(GLP)-1 analogues for prevention or delay of type 2 diabetes mellitus and its associated complications in people at increased risk for the development of type2 diabetes mellitus.
2型糖尿病進行リスクが高い人々における
ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬(DPP-4阻害薬)とグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)アナログ剤の、二型糖尿病と関連合併症の予防または抑制
Cochrane Database Syst Rev.2017 May 10;5:CD012204.doi:10.1002/14651858.CD012204.pub2.
Abstract 抄録
Background:背景
The projected rise in the incidence of type2 diabetes mellitus(T2DM)could develop into a substantial health problem worldwide.
二型糖尿病の発症率の突出した上昇は世界規模でかなりの健康問題に
発展する可能性がある
Whether dipeptidyl-peptidase(DPP)-4 inhibitors or glucagon-like peptide(GLP)-1 analogues are able to prevent or delay T2DM and its associated complications in people at risk for the development of T2DM is unknown.
ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)-4阻害薬またはグルカゴン様ペプチド(GLP)-1アナログ剤が二型糖尿病進行リスクが高い人々の2型糖尿病と関連合併症を予防または進行抑制するかどうかはわかっていない
Objectives:目的
To assess the effects of DPP-4 inhibitors and GLP-1 analogues on the prevention or delay of T2DM and its associated complications in people with impaired glucose tolerance,
impaired fasting blood glucose,moderately elevated glycosylated haemoglobin A1c(HbA1c)or any combination of these.
耐糖能障害、空腹時血糖値異常、ヘモグロビンA1cの中等度の上昇またはそれらの組合せを
もつ人々の二型糖尿病と関連合併症の予防または抑制における
DPP-4阻害薬とGLP-1アナログ剤の効果を評価する
Search methods:検索方法
We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, PubMed, Enbase, Clinical Trials grov, the World Health Irganization(WHO) International Clinical Trialast Registry Platform,and the reference lists of systematic reviews, articles and health technology assessment reports.
我々は、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL/CCTR,,コクランライブラリー比較臨床試験登録データベース)、メッドライン、パブメド、エンベース、クリニカルトライアルドットゴブ、世界保健機関(WHO)国際臨床試験登録プラットフォーム、システマティックレビュー、論説と医療技術評価報告の文献リストを検索した
We asked investigators of the included trials for information about additional trials.
追加の試験についての情報は含まれている試験の責任者に尋ねた
The data of the last search of all databades was January 2017.
全データベースの最終検索のデータは2017年1月だった
Selection criteria:選択基準
We included randomised controlled trials(RCTs)with a duration of 12 weeks or more comparing DPP-4 inhibitors and GLP-1 analogues with any pharmacological glucose-lowering intervention, behavior-changing intervention, placebo or no intervention in people with impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance, moderately elevated HbA1c or combinations of these.
空腹時血糖異常、耐糖能障害、中等度のHbA1c上昇またはそれらの混合がある人々において、
12週間以上の期間、DPP-4阻害薬とGLP-1アナログ剤を
薬理学的血糖降下薬介入、行動変容介入、プラセボまたは無治療と比較した
無作為化比較試験(RCTs)
Data collection and analysis:データ収集と解析
Two review authors read all abstracts and full-text articles and records, assessed quality and extracted outcome data independently.
2人の再審査の著者が独立して、全ての抄録と論文全文と記録を読み
、論文の質と検出したアウトカムデータを、評価した
One review author extracted data which were checked by a second review author.
1人のレビュー著者が抜き出したデータは、2人目のレビュー著者によってチェックされた
We resolved discrepancies by consensus or the involvement of a third review author.
不一致は3人目のレビュー著者の合意または関与によって解決した
For meta-analyses, we planned to use a random-effects model with investigation of risk rarios(RRs)for dichotomous outcomes and mean differences(MDs) for continuous outcomes, using 95% confidence intervals(CIs) for effect estimates.
メタ解析のために、
95%信頼区間を使って効果を推定し
二値アウトカムのリスク比と、持続アウトカムの平均差を調べて、
変量効果モデル(REM)を用いる計画をたてた
We assessed the overall quality of the evidence using the GRADE instrument.
GRADEシステム方式を用いてエビデンスの質全般を評価した
Main results: 主要な結果
We included seven completed RCTs; about 98 participants were randomised to a DPP-4 inhibitor as monotherapy and 1620 participants were randomised to a GLP-1 analogue as monotherapy.
解析には7つの完全無作為化比較試験が含まれ、
約98人の参加者がDPP-4阻害薬単剤治療へ無作為割り付けされ
1620人の参加者がGLP-1アナログ剤単剤治療へ無作為化割り付けされた
Two trials investigated a DPP-4 inhibitor and five trials investigated a GLP-1 analogue.
2つの試験はDPP-4阻害薬を調べ、5つの試験はGLP-1アナログ剤を調べていた
A total of 924 participants with data on allocation to control groups were randomised to a comparator group;
889 participants were randomised to placebo and 33 participants to metformin monotherapy.
対照群の総数924人の参加者の配分は、比較群に無作為割り付けられ、
889人の参加者がプラセボへ無作為割り付け、33人の参加者がメトホルミン単剤治療へ無作為割り付けされた
One RCT of liraglutide contributed 85% of all participants.
リラグルチド(ヒトGLP-1アナログ皮下注射)の1つの無作為比較試験が総参加者の85%になっていた
The duration of the intervention varied from 12 weeks to 160 weeks.
介入期間は12週間から160週間と差があった
We judged none of the included trials at low risk bias for all 'Risk of bias' domains and did not perform meta-analyses because there were not enough trials.
全'Risk of bias 'ドメインがlow risk biasの試験は、含まないと判断し、
それらは十分な試験でないため、メタ解析を施行しなかった
One trial comparing the DPP-4 inhibitor vildagliptin with placebo reported no deaths(very low-quality evidence).
DPP-4阻害薬ビルダグリプチンをプラセボと比較した1つの試験は死亡報告がなかった(非常に低い質のエビデンス)
The incidence of T2DM by means of WHO diagnostic criteria in this trial was 3/90 participants randomised to vildagliptin versus 1/89 participants randomised to placebo(very low-quality evidence).
この試験のWHO診断基準を用いた二型糖尿病発症率は、
ビルダグリプチンへ割り付けされた90分の3人の参加者vs.
プラセボへ割り付けされた89分の1人の参加者だった
(非常に低い質のエビデンス)
Also, 1/90 participants on vildagliptin versus 2/89 participants on placebo experienced a serious adverse event(very low-quality evidence).
またビルダグリプチン群の90分の1人の参加者 vs. プラセボ群の89分の2人の参加者は重症の有害イベントの既往があった(非常に質が低いエビデンス)
One out of 90 participants experienced congestive heart failure in the vildagliptin group versus none in the placebo group(very low-quality evidence).
ビルダグリプチン群には90人の参加者のうち1人のうっ血性心不全既往の人がいたが、対するプラセボ群には1人もいなかった(非常に質の低いエビデンス)
There were no data on non-fatal myocardial infarction, stroke, health-related quality of life or socioeconomic effects reported.
致命的ではない心筋梗塞、脳卒中、健康関連QOLまたは社会的経済的影響に関連した健康報告のデータがなかった
All-cause and cardiovascular mortality following treatment with GLP-1 analogues were rarely reported; one trial of exenatide reported that no participants died.
GLP-1アナログ治療に続く 全死因死亡率と心血管死亡率はほとんど報告がなく、エキセナチド(GLP-1作動薬)の1つの試験では参加者の死亡がない報告だった
Another trial of liraglutide 3.0mg showed that 2/1501 in the liraglutide group versus 2/747 in the placebo group died after 160 weeks of treatment (very low-quality evidence).
他のリラグルチド3.0mgの試験では、160週間の治療の後、リラグルチド群の1501分の2人、vs. プラセボ群の747分の2人の死亡が示された(非常に質の低いエビデンス)
The incidence of T2DM following treatment with liraglutide 3.0mg compared to placebo after 160 weeks was 26/1472(1.8%)participants randomised to liraglutide versus 46/738(6.2%)participants randomised to placebo (very low-quality evidence).
160週間後にプラセボと比較したリラグルチド3.0mg治療後の二型糖尿病発症率は、リラグルチドへ無作為化した参加者は1472分の26人(1.8%) vs.
プラセボへ無作為化した参加者738分の46人(6.2%)だった(非常に低い質のエビデンス)
The trial established the risk for(diagnosis of)T2DM as HbA1c 5.7% to 6.4%(6.5% or greater), fasting plasma glucose 5.6 mmoL/L or greater to 6.9mmoL/L or less(7.0 mmoL/L or greater)or two-hour post-load plasma glucose 7.8 mmoL/L or greater to 11.0 mmoL/L(11.1mmoL/L).
試験では二型糖尿病リスクはHbA1c 5.7%から6.4%(6.5%以上)、空腹時血漿グルコース5.6 mmoL/L 以上から6.9mmoL/L以下(7.0 mmoL/L以上)または負荷後2時間血漿グルコース7.8 mmoL/L 以上から11.0
mmoL/L(11.1mmoL/L)とした
Altogether, 70/1472(66%)participants regressed from intermediate hyperglycaemia to normoglycaemia compared with 268/738(36%)participants in the placebo group.
全体的に、プラセボ群の参加者738人中の268人(36%)と比較し
1472人中の70人の参加者(66%)が中等度の高血糖症から正常血糖へ後退した
The incidence of T2DM after the 12-week off-treatment extension period(i.e., after 172 weeks) showed that five additional participants were diagnosed T2DM in the liraglutide group, compared with one participant in the placebo group.
12週間の治療終了の延長期間後(例えば172週間後)の二型糖尿病の発症率は
プラセボ群で1人の参加者の発症の追加がみられたのと比較して
リラグルチド群で二型糖尿病診断は5人の参加者の追加がみられた
After 12-week treatment cessation, 740/1472(50%)participants in the liraglutide group compared with 263/738(36%)participants in the placebo group had normoglycaemia.
12週間の治療休止後、プラセボ群の参加者の738分の268人(36%)と比較して1472分の740人(50%)の参加者が正常血糖になった
One trial used exenatide and 2/17 participants randomised to exenatide versus 1/16 participants randomised to placebo developed T2DM(very low-quality evidence).
1つの試験がエキセナチドを用い、
エキセナチドへ無作為化割り付けした17分の2人の参加者と
vs. プラセボへ無作為化割り付けした16分の1人の参加者が
二型糖尿病を進行させた(非常に質の低いエビデンス)
This trial did not provide a definition of T2DM .
この試験は二型糖尿病の基準を提示していなかった
One trial reported serious adverse events in230/1524(15.1%)participants in the liraglutide 3.0mg arm versus 96/755(12.7%)participants in the placebo arm(very low quality evidence)
1つの試験は、プラセボ群の755分の96人(12.7%)の参加者に対し、リラグルチド3.0mg群の1524分の230人(15.1%)の参加者で重症な有害イベントを報告した(非常に質の低いエビデンス)
There were no serious adverse events in the trial using exenatide.
エキセナチドを用いた試験では重症の有害なイベントはなかった
Non-fatal myocardial infarction was reported in 1/1524 participants in the liraglutide arm and in 0/55 participants in the placebo arm at 172 weeks (very low quality evidence).
172週間で、致命的ではない心筋梗塞が、リラグルチド群の1524分の1人の参加者とプラセボ群の55分のゼロ人の参加者に報告された(非常に質の低いエビデンス)
One trial reported congestive heart failure in 1/1524 participants in the liraglutide arm and 1/755 participants in the placebo arm(very low quality evidence).
1つの試験がリラグルチド群の1524分の1人の参加者とプラセボ群の755分の1人の参加者にうっ血性心不全が報告された(非常に質の低いエビデンス)
Participants receiving liraglutide compared with placebo had a small mean improvement in the physical component of the 36-item Short From scale showing a difference of 0.87 points(95% CI 0.17 to 1.58;p=0.02; 1 trial; 1791 participants; very low quality evidence).
リラグルチド投与の参加者は、プラセボと比較して
SF-36のPCS(physical component summary)で0.87の差のわずかな改善を示した(95%信頼区間0.17-1.58; p値0.02; 1試験; 1791人の参加者, 非常に質の低いエビデンス)
No trial evaluating GLP-1-analogues reported data on stroke, microvascular complications or socieconomic effects.
脳卒中、微小血管合併症または社会的経済的影響における
データを報告したGLP-1-アナログ剤を評価する試験はなかった
プラセボ群と比較の、dpp4阻害薬の
非劣性試験(SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS)の、3つの試験とも、
心血管疾患死(主要評価項目)を減らしていない
(従来治療と比較して増やさないことを確認の試験)
心不全入院(副次評価項目)は、SAVOR-TIMI53(サキサグリプチン)では有意な増加があった
DPP4 阻害薬と心不全との関連の機序や因果関係には不明な点が多い
糖尿病治療の寛解率は非常に低い
Incidence of remission in adults with type 2 diabetes: the diabetes & aging study.
2型糖尿病の成人の寛解発生率:糖尿病と加齢研究
Diabetes Care. 2014 Dec;37(12):3188-95. doi: 10.2337
Abstract 抄録
Objective 目的
To estimate the incidence of remission in adults with type 2 diabetes not treated with bariatric surgery and to identify variables associated with remission.
肥満手術治療を行っていない2型糖尿病の成人における寛解発生率を推定し、寛解に関連する変数を同定する
Conclusion 結論
In community settings, remission of type 2 diabetes does occur without bariatric surgery, but it is very rare.
社会環境では、2型糖尿病の寛解は、肥満手術なしで起こるが、それは、非常にまれなことだ
Results 結果
The incidence density (remissions per 1,000 person-years; 95% CI) of partial, complete, or prolonged remission was 2.8 (2.6–2.9), 0.24 (0.20–0.28), and 0.04 (0.01–0.06), respectively.
部分、完全、または、長期寛解の 罹患密度(1,000観察人年あたりの寛解;95%信頼区間)は 各々、2.8 (2.6–2.9), 0.24 (0.20–0.28), と 0.04 (0.01–0.06),だった
The 7-year cumulative incidence of partial, complete, or prolonged remission was 1.47% (1.40–1.54%), 0.14% (0.12–0.16%), and 0.007% (0.003–0.020%), respectively.
部分寛解、完全寛解、または、長期寛解の、7年間の、累積発生率は、各々、 1.47% (1.40–1.54%), 0.14% (0.12–0.16%), 0.007% (0.003–0.020%)
The 7-year cumulative incidence of achieving any remission was 1.60% in the whole cohort (1.53–1.68%) and 4.6% in the subgroup with new-onset diabetes (<2 years since,diagnosis（4.3-4.9％）
寛解を獲得する7年間の累積発生率は、全コホートで1.60％（1.53-1.68％）、と、 新規発症糖尿病のサブグループでは4.6％（診断から2年以内）（4.3-4.9％）だった
After adjusting for demographic and clinical characteristics,correlates of remission included age >65 years, African American race, <2 years sincediagnosis, baseline HbA1c level<5.7% (<39 mmol/mol), and no diabetes medication at baseline.
人口統計的特性と臨床的特性で調整後、寛解と相関関係があるのは、65歳以上、アフリカ系アメリカ人の人種、診断から2年以内、ベースラインのHbA1cレベルが5.7%以下 (<39 mmol/mol)、ベースラインで糖尿病薬がない、ことだった
RESEARCH DESIGN AND METHODS: 研究デザインと方法
We quantified the incidence of diabetes remission and examined its correlates among 122,781 adults with type 2 diabetes in an integrated healthcare delivery system.
我々は総合医療提供システムの122,781人の2型糖尿病の成人の、寛解発生率を 定量化しその相関関係を調べた
Remission required the absence of ongoing drug therapy and was defined as follows: 1) partial: at least 1 year of subdiabetic hyperglycemia (hemoglobin A1c [HbA1c] level 5.7-6.4% [39-46 mmol/mol]); 2) complete: at least 1 year of normoglycemia (HbA1c level <5.7% [<39 mmol/mol]); and 3) prolonged: complete remission for at least 5 years.
現在進行形の薬物治療がない状態で達成した寛解を、次のように定義した: 1) 部分寛解: 糖尿病境界型の高血糖が少なくとも1年(HbA1cレベルが5.7-6.4%[39-46 mmoL/moL]; (mmol/molはIFCC表示) 2)完全寛解:正常血糖が少なくとも1年(HbA1cレベル<5.7%[<39 mmol/mol] と3)長期寛解:完全寛解が少なくとも5年
･････････････
RISE（Restoring Insulin Secretion） Adult Medication study
(インスリン分泌改善 成人薬物治療 ランダム化試験)
対象
耐糖能異常（IGT）、または診断から1年未満の2型DM例のうち、糖尿病治療薬使用歴がなく、HbA1cが7.0%以下だった267例
約75%がIGT、HbA1c平均値は約5.7%、空腹時血糖値は110mg/dL、糖負荷2時間後血糖値は約180mg/dL
267例を4群にランダム化、1年間追跡
「メトホルミン単剤」群（65例）、
「GLP-1アナログ・メトホルミン併用」群（68例）、
「持効型溶解インスリンアナログ9カ月後メトホルミン」群（67例）
「プラセボ」群（67例）
1次評価項目
治療前と1年間治療終了3カ月後のβ細胞機能の差
β細胞機能は、高血糖クランプ下の血中Cペプチド濃度で評価
結果
血糖低下治療を行なった3群はいずれも、
1年間の治療終了時、
プラセボに比べ、HbA1c、体重（インスリン群を除く）の有意な改善を認めた。
治療終了3カ月後
β細胞機能は、
いずれの治療群も
プラセボ群と有意差を認めなかった。
GLP-1アナログ群では1年間の治療終了時のβ細胞機能の改善が著明だったが、
治療中止3カ月後には治療開始前と同等まで低下していた。
インスリンは同化ホルモンだが、飢餓ホルモン、毒であるインスリンを使ってでも飢餓を乗り越えてきたが、(低栄養や飢餓で脂肪肝が起こる)
農耕を得て備蓄食料を得てから人類に糖尿病が発生する
紀元前約1,600年前の古文書に糖尿病の記録あり(多尿、口渇、etc)
穀物(炭水化物、糖質)の余剰食料の出現と同時に人類に糖尿病が発生してる
18世紀イギリス産業革命 ワットの蒸気機関→小麦粉製粉大量生産(精製穀類の大量生産)
関係ないがイギリス産業革命前の特に16世紀世界の経済の中心は中国
中国の製品(絹製品、陶磁器、紅茶、木綿)に世界の銀が集中
豊臣秀吉が明を目指したのも当時の世界経済を考えると無理はない
インスリン、IGF-1、GH､アンドロゲンは同化ホルモン、インスリンは蛋白合成等成長期に必要
血糖値90mg/dlまで一定量インスリン基礎分泌
（空腹時の90未満維持（空腹時間長く）すれば基礎分泌量のみのインスリン負荷）
90mg/dl以上濃度依存して分泌上昇
グルコース血中投与よりも経口投与の方がインスリン分泌ははるかに多い（胃腸管分泌因子のインクレチンのインスリン分泌増強
消化管ホルモンのGLP-1 (glucagon-like peptide-1)やGIP (gastric inhibitory polypeptide)
交感神経↑（ノルアドレナリン）→α2アドレナリン受容体→cAMP↓→インスリン分泌抑制↓（交感神経↑時の血糖値↑）
（口腔）→迷走神経↑→ムスカリン受容体→インスリン分泌↑
･････････････
高インスリン下では
TCA回路に入る入口のアセチルCoAができない
（それだけでも毒性）
ピルビン酸→アセチルCoAにならず乳酸になる→脂肪
インスリン→酵素アセチルCoAカルボキシラーゼ活性化
→マロニルCoA生成促進
→脂肪酸合成酵素による脂肪酸合成促進
→脂肪酸は解糖系のグリセロール3リン酸と結合し中性脂肪になる
（ブドウ糖→中性脂肪→脂肪酸・ヒドロキシ酪酸→アセチルCoA）
インスリン→HMGCoA還元酵素活性化、コレステロール合成
中性脂肪は肝臓貯蔵の他、コレステロールとアポ蛋白と結合しVLDL（超低比重リポ蛋白）
インスリン→VLDL↑（中性脂肪を末梢へ運んだあとLDLコレステロールになる）
（脳、末梢神経、網膜、水晶体、腎はインスリンに依存しないで糖濃度依存で取り込まれ、ポリオール代謝（解糖系の迂回路）
細胞内にソルビトール↑
高血糖による糖尿病合併症が起こりやすい原因と言われている）
高インスリン血症では、交感神経↑Na排泄↓
血管壁の細胞成長↑血管拡張阻害で血圧↑
インスリンの細胞成長↑は癌促進↑懸念
（インスリンとインスリン様成長因子が受容体結合→受容体のチロキシキナーゼドメインリン酸化→
→細胞内シグナル伝達のRas/Raf/MAPK経路↑と
PI3K/AKT/mTOR経路を活性化↑）
インスリンは同化ホルモン（蛋白合成促進・蛋白分解抑制（肝臓でアミノ酸からの糖新生を抑制する）、グリコーゲン合成促進、
解糖酵素促進（グルコキナーゼ・ホスホフルクトキナーゼ・ピルビン酸キナーゼの合成量と活性促進
ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼの合成量を抑制→糖新生抑制↓）、
脂肪酸合成）
アミノ酸もインスリンによりインスリン受容体細胞（筋）へ輸送し取り込み↑
アミノ酸もインスリン分泌は上がるが分泌作用は弱い
(ロイシン、アルギニン、アスパラギン、アラニンなどのアミノ酸にインスリン分泌促進作用)
ロイシンは必須アミノ酸で分岐鎖アミノ酸だが、HER+乳癌細胞が細胞内に取り込むことで、 癌増殖と転移の鍵になるアミノ酸
(肉食過剰量はリスク)
(ロイシンはリボソーム蛋白質mRNA翻訳開始を促進することで筋肉を増量するが、細胞を増やす因子は、癌促進因子 にもなる、
癌細胞は体細胞がもつ能力を利用する)
(ロイシンのインスリン分泌刺激作用は弱く,ロイシンがインスリン分泌を著しく刺激するためには同時に血中グルコース濃度の上昇が必要。
ロイシンはグルコースのインスリン分泌刺激作用を増強することでグルコース摂取に応答した血糖値上昇を逐次抑制する)
日本人の40％はアディポネクチン低値
（インスリン抵抗性、高インスリンになりやすい？） インスリン抵抗性惹起分子にTNFαなど
1920年代にインスリンが商品化され、小児糖尿病の子たちを救う奇跡の薬だった。 インスリン発見以前は、小児糖尿病には糖質制限しかなく、 食事制限で飢餓状態になるか食事制限を守れなくてケトアシドーシス(ケトン体という有機化合物が増え体内が酸性になる)その多くが亡くなっていた。 インスリン注射で小児糖尿病の子たちは健康な子どもたちと同じように外で遊べるまでに回復した。
が、問題はあって、
インスリン注射をしていても、数年後に、糖尿病網膜症、腎障害、糖尿病神経障害 が起こることだった。
そのためインスリン発見後も、食事療法による血糖コントロールが重視されてきた。
日本では1960年頃まで糖尿病は珍しい病気だった、
痛風も珍しい病気だった
江戸時代・明治期 日本には痛風という病気がないと言われた(ポルトガル人宣教師ルイス・フロイスと明治初期ドイツ人医師ベルツが、日本人には痛風がないと記録)
砂糖の国民一人平均消費量も下がり続け、
今は昭和14年（16.3kg/年）と同レベル
16.6kg/年
原因は果糖だろうと言われている
(果糖=炎症)
異性化糖（高果糖ぶどう糖液）
（二代目は全て枯れる遺伝子操作コーンの
コーンシロップ由来異性化糖)
(キューバ危機→米国がキューバから砂糖輸入禁止
→1965年日本で異性化糖開発→米国企業異性化糖大量生産→米国も日本も1970年代から異性化糖消費増大)
現在調味料や清涼飲料水含め全ての加工食品に異性化糖は使われている)
清涼飲料水（果糖ぶどう糖液）摂取や、
果実の常食は痛風発症と関係している、
アンド、果糖と脂肪肝
･････････････････
尿糖があると血清尿酸値は低下する
（SGLT2阻害剤では増加した尿中ブドウ糖がGLUT9 isoform2（尿酸とブドウ糖を輸送）を介し尿酸排泄促進し血清尿酸値が低下する
（SGLT2阻害剤下では脱水注意）
インスリン抵抗性のために高インスリン血症になると尿酸排泄量が減って血清尿酸値は上昇。
高インスリン血症は腎尿細管におけるナトリウム再吸収を増加させ、
これと共役する尿酸の排泄を低下させるため。
糖尿病を発症すると血清尿酸値は低下。
空腹時血糖が140mg/dL以上になると尿酸の腎排泄が増えるため。
高血糖に伴う浸透圧利尿、尿細管機能の低下、
糸球体濾過量の増加のため。
糖尿病性腎症で血清尿酸値が増加。
機序は、糸球体濾過量が減り、尿酸の腎排泄が低下。
血清尿酸値は糖尿病の病期により上下する
尿糖陰性のインスリン抵抗性がある状態(耐糖能異常)では血清尿酸値高値
糖尿病性腎症でも尿酸値高値
糖尿病中期で尿酸値低値でも、
糖尿病初期時での高インスリン血症での尿酸蓄積のための痛風や臓器障害はある(尿酸低値でも)
内臓脂肪増加→門脈中に遊離脂肪酸増加
肝臓で脂肪酸合成亢進(中性脂肪増加)
肝臓の脂肪酸合成亢進時に消費されたNADPH(reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)を回復するため、
ペントースリン酸経路が活性化
プリン体のde novo 合成が亢進→尿酸合成↑
24時間尿pHの低下(酸性尿)はインスリン抵抗性と有意に相関している
尿酸自体は血管に対しては動脈硬化の原因ではない
尿酸自体は、特に中枢神経領域での抗酸化作用の面があり、
急性期虚血性脳卒中の治療に、尿酸1,000mg静注の臨床試験がある
･････････････････
[糖質-特にフルクトースに関して Gout and Nucleic Acid Metabolism Vol.34 No.2(2010)]
摂取された炭水化物の多くはグルコースまたはフルクトースに分解され吸収の後細胞中の解糖系に流入する
解糖系の中間代謝物であるグリセルアルデヒド3-リン酸(GAP)からは
ペントースリン酸経路が枝分かれするため
糖代謝に変調があると血清尿酸値の増加が予想されるが実証的な研究成果にはなお乏しい
フルクトース(果糖)はグルコースと同類に 扱われることが多いが化学的にも栄養学的にも両者の性状はかなり異なる
フルクトースは開環率が高く、生体への毒性はグルコースより遥かに強い
この毒性を速く消す目的で肝臓はフルクトースをグルコースよりも優先的に代謝しより安全な代謝物へ変換する
またフルクトースはグルコースと異なりインスリン分泌促進作用がない.
細胞の輸送体もグルコースと異なりインスリンの影響を受けない
即ちフルクトースは過剰摂取時に高インスリン血症を招来しない反面
血中濃度を速やかに適正化できる手段を有しない.
フルクトースは解糖系の GAPに流入することが想定されており
次の中間物へと代謝する酵素がインスリン依存性の調節を受けるため
高尿酸血症を派生し易いことが考えられる
フルクトースを過剰摂取させたラットの肝臓では,
高脂肪食時とは異なる非アルコール性脂肪肝炎(NASH)類似の病理所見が得られる
脂肪肝に伴う高尿酸血症進展は臨床上しばしば示 唆されるところである
清涼飲料水の過剰摂取や果物の常食が痛風の発現リスクを高めるとの報告も出された.
2010 年版(2009年発刊)の厚生労働省の「食事摂取 基準」にもみられる通り単糖摂取の影響は今後慎重な検討を要する時期にさしかかっている
引用終わり
[第61回 日本糖尿病学会年次学術集会]
引用開始
私たちは高血糖の是正に多大の努力を費やしてき た。一方で、最近話題となっている SGLT 2 阻害薬による介 入試験では、HbA1c 値のわずかな低下で、心血管疾患や腎 症の発症率が抑制されている。また、わが国発の J-DOIT 3 研究は、血糖、脂質、血圧の包括的な管理が合併症を阻止することを明らかにした。 これらの研究結果は、高血糖の是正のみでは合併症の抑 制は不十分であって、糖尿病の背景にある全身のエネルギー代謝異常を改善する必要があることを示している。これが糖尿病の本態であるが、その病態や原因はいまだ不明と言わざるを得ない
引用終わり
言い訳
･････････････
コピペ開始
大きく分けて２型糖尿病は、インシュリン分泌が低下と、インシュリンに対する細胞の反応性の低下（インシュリン抵抗性）のメカニズムが関わる、多様な代謝機能が変化した状態と考えることができる。
そして、インシュリンをシグナルとして細胞内に伝える受容体は、チロシンキナーゼタイプのインシュリン受容体だけしか存在しないことは確認されていた。
従ってこの一つの受容体で生物のエネルギー代謝の根幹を全て調節することになるが、
この多様なインシュリンの機能がチロシンキナーゼの活性化に始まるPI3Kを中心としたシグナルカスケードで進むと思っていた。
この「Insulin Receptor Associates with Promoters Genome-wide and Regulates Gene Expression （ゲノム全体にわたってインシュリン受容体はプロモーターに結合し遺伝子発現を調節する）」と題された論文は、
タイトルからわかるようにインシュリン受容体がチロシンキナーゼとしてではなく、
なんと核内受容体のように働く新しい経路が存在することを示した研究で、2019年4月18日号のCellに掲載された。
以前からインシュリン受容体が核内に移行する可能性は指摘されていた。
このグループは細胞を溶解して核内タンパク質を調整する条件を工夫して、
核内に存在するインシュリン受容体がどの分子と結合しているかを調べ、
なんと転写を行うポリメラーゼ（PolII）と直接結合していることを発見する。
この発見がこの研究のハイライトで、あとは核内へどのように移行し、どの遺伝子の発現を調節しており、これまでのシグナル経路とどこが違うのかを明らかにすればいい。
結果は、
インシュリン受容体はαβの２種類のタンパク質からできているが、それがそのまま核内に移行する。
この時、核膜はインポーティンを介して超える、
転写されている遺伝子のプロモーター上でPolII複合体の一部になっている。
多くの遺伝子のプロモーター上に存在するが、トップに来るのはインシュリンが関わるとされてきた脂肪代謝に関わる分子で、
炭水化物の代謝に関わる遺伝子にはあまり関わらない。
インシュリンの作用で核内に移行し、転写量を促進する。
従って、インシュリンが存在しないと転写は変化しない。
インシュリン受容体の作用は、全部ではないがほとんどの場合HCF-1の転写活性の調節を介して行われる。
インシュリン抵抗性の肥満マウスではこの経路が低下している。
とまとめられるが、この結果はインシュリン受容体が、チロシンキナーゼ活性と、
核内ホルモン受容体に似た転写促進活性の両方の経路を介して、
複雑な代謝機能を調節していることを示している。
肥満マウスを用いた実験から、いわゆるインシュリン抵抗性がこの経路に関わることが示されたことは、糖尿病研究がまた大きく変わる可能性を示している。
さらに、インシュリン抵抗性に関わる炎症との関わりで見たとき、自然免疫に関わる細胞でこの受容体がどの遺伝子を調節しているのかを知ることは重要なテーマになるように感じた。
コピペ終わり
1946年(昭和21年度) 1,903kcaL←
2004年(平成16年度) 1,902kcaL
2017年1,897kcaL
国民健康栄養調査報告 厚労省健康局総務課生活習慣病対策室
(昭和21-昭和38年度は年4回の調査結果を算術平均したもの)
1945年 昭和20年 終戦
1946年(昭和21年度)1,903kcaL
1947年 2,000kcaL
1948年 2,014kcaL
1949年 2,097kcaL
1950年(昭和25年度) 2,098kcaL
1951年 2,125kcaL
1952年 2,109kcaL
1953年 2,068kcaL
1954年 2,074kcaL
1955年(昭和30年度) 2,104kcaL
1956年 2,092kcaL
1957年 2,089kcaL
1958年 2,118kcaL
1959年 2,117kcaL
1960年(昭和35年度)2,096kcaL
1961年 2,106kcaL
1962年 2,080kcaL
1963年 2,083kcaL
1964年 2,223kcaL
1965年(昭和40年)2.184kcaL
1966年 2,193kcaL
1967年 2,228kcaL
1968年 2,224kcaL
1969年 2,242kcaL
1970年(昭和45年)2,210kcaL
1971年 2,287kcaL
1972年 2,279kcaL
1973年 2,273kcaL
1974年 2,187kcaL
1975年(昭和50年)2,226kcaL
1976年 2,194kcaL
1977年 2,185kcaL
1978年 2,204kcaL
1979年 2,146kcaL
1980年(昭和55年) 2,119kcaL
1981年 2,137kcaL
1982年 2,136kcaL
1983年 2,147kcaL
1984年 2,107kcaL
1985年(昭和60年) 2,088kcaL
1986年 2,075kcaL
1987年 2,053kcaL
1988年 2,057kcaL
1989年 2,061kcaL
1990年(平成2年) 2,026kcaL
1991年 2,053kcaL
1992年 2,058kcaL
1993年 2,034kcaL
1994年 2,023kcaL
1995年(平成7年)2,042kcaL
1996年 2,002kcaL
1997年 2,007kcaL
1998年 1,979kcaL
1999年 1,967kcaL
2000年(平成12年) 1,948kcaL
2001年 1,954kcaL
2002年 1,930kcaL
2003年 1,920kcaL
2004年 1,902kcaL
厚労省健康局健康課栄養指導室栄養調査係
国民健康栄養調査結果の概要
2005年(平成17年) 1,904kcaL
2006年 1,891kcaL
2007年 1,898kcaL
2008年 1,867kcaL
2009年 1,861kcaL
2010年(平成22年) 1,849kcaL
2011年 1,840kcaL
2012年 1,874kcaL
2013年 1,873kcaL
2014年 1,863kcaL
2015年(平成27年) 1,889kcaL
2016年 1,865kcaL
2017年1,897kcaL
インスリン分泌促進薬が予後を悪化させるという臨床試験が多い
インスリンもSU剤も糖尿病の予後を改善しない
(唯一予後を改善する結果を報告されたSGLT2薬(脱水、まれだが下肢切断に注意)が急速に売上上昇中)
厳密な血糖コントロールが予後改善をもたらすという結論はない
糖尿病薬シェア1位のDPP-4阻害薬が、糖尿病合併症を防ぐかどうかは結果が不一致
糖尿病治療の目的が血糖コントロールになってはいけない(雑誌内科より)
(例:厳格な血糖コントロールを行った群の方が死亡率が高かったアコード試験)
ACCORD試験（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes試験）
2型糖尿病の心血管合併症の抑制が目的の大規模介入試験（米国、カナダ）
標準治療群（HbA1c平均値 7.5％）に比べ、
強化治療群（HbA1c平均値6.4％）で総死亡が約22％増加したため
（死亡率の上昇があったため）試験が早期終了
強化治療群で年間1,000人中14人の死亡
ほとんどの試験は患者の重要な治療効果を示していない
というメタ解析報告
Dipeptidyl-peptidase(DPP)-4 inhibitors and glucagon-like peptide(GLP)-1 analogues for prevention or delay of type 2 diabetes mellitus and its associated complications in people at increased risk for the development of type2 diabetes mellitus.
2型糖尿病進行リスクが高い人々における
ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬(DPP-4阻害薬)とグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)アナログ剤の、二型糖尿病と関連合併症の予防または抑制
Cochrane Database Syst Rev.2017 May 10;5:CD012204.doi:10.1002/14651858.CD012204.pub2.
Abstract 抄録
Background:背景
The projected rise in the incidence of type2 diabetes mellitus(T2DM)could develop into a substantial health problem worldwide.
二型糖尿病の発症率の突出した上昇は世界規模でかなりの健康問題に
発展する可能性がある
Whether dipeptidyl-peptidase(DPP)-4 inhibitors or glucagon-like peptide(GLP)-1 analogues are able to prevent or delay T2DM and its associated complications in people at risk for the development of T2DM is unknown.
ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)-4阻害薬またはグルカゴン様ペプチド(GLP)-1アナログ剤が二型糖尿病進行リスクが高い人々の2型糖尿病と関連合併症を予防または進行抑制するかどうかはわかっていない
Objectives:目的
To assess the effects of DPP-4 inhibitors and GLP-1 analogues on the prevention or delay of T2DM and its associated complications in people with impaired glucose tolerance,
impaired fasting blood glucose,moderately elevated glycosylated haemoglobin A1c(HbA1c)or any combination of these.
耐糖能障害、空腹時血糖値異常、ヘモグロビンA1cの中等度の上昇またはそれらの組合せを
もつ人々の二型糖尿病と関連合併症の予防または抑制における
DPP-4阻害薬とGLP-1アナログ剤の効果を評価する
Search methods:検索方法
We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, PubMed, Enbase, Clinical Trials grov, the World Health Irganization(WHO) International Clinical Trialast Registry Platform,and the reference lists of systematic reviews, articles and health technology assessment reports.
我々は、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL/CCTR,,コクランライブラリー比較臨床試験登録データベース)、メッドライン、パブメド、エンベース、クリニカルトライアルドットゴブ、世界保健機関(WHO)国際臨床試験登録プラットフォーム、システマティックレビュー、論説と医療技術評価報告の文献リストを検索した
We asked investigators of the included trials for information about additional trials.
追加の試験についての情報は含まれている試験の責任者に尋ねた
The data of the last search of all databades was January 2017.
全データベースの最終検索のデータは2017年1月だった
Selection criteria:選択基準
We included randomised controlled trials(RCTs)with a duration of 12 weeks or more comparing DPP-4 inhibitors and GLP-1 analogues with any pharmacological glucose-lowering intervention, behavior-changing intervention, placebo or no intervention in people with impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance, moderately elevated HbA1c or combinations of these.
空腹時血糖異常、耐糖能障害、中等度のHbA1c上昇またはそれらの混合がある人々において、
12週間以上の期間、DPP-4阻害薬とGLP-1アナログ剤を
薬理学的血糖降下薬介入、行動変容介入、プラセボまたは無治療と比較した
無作為化比較試験(RCTs)
Data collection and analysis:データ収集と解析
Two review authors read all abstracts and full-text articles and records, assessed quality and extracted outcome data independently.
2人の再審査の著者が独立して、全ての抄録と論文全文と記録を読み
、論文の質と検出したアウトカムデータを、評価した
One review author extracted data which were checked by a second review author.
1人のレビュー著者が抜き出したデータは、2人目のレビュー著者によってチェックされた
We resolved discrepancies by consensus or the involvement of a third review author.
不一致は3人目のレビュー著者の合意または関与によって解決した
For meta-analyses, we planned to use a random-effects model with investigation of risk rarios(RRs)for dichotomous outcomes and mean differences(MDs) for continuous outcomes, using 95% confidence intervals(CIs) for effect estimates.
メタ解析のために、
95%信頼区間を使って効果を推定し
二値アウトカムのリスク比と、持続アウトカムの平均差を調べて、
変量効果モデル(REM)を用いる計画をたてた
We assessed the overall quality of the evidence using the GRADE instrument.
GRADEシステム方式を用いてエビデンスの質全般を評価した
Main results: 主要な結果
We included seven completed RCTs; about 98 participants were randomised to a DPP-4 inhibitor as monotherapy and 1620 participants were randomised to a GLP-1 analogue as monotherapy.
解析には7つの完全無作為化比較試験が含まれ、
約98人の参加者がDPP-4阻害薬単剤治療へ無作為割り付けされ
1620人の参加者がGLP-1アナログ剤単剤治療へ無作為化割り付けされた
Two trials investigated a DPP-4 inhibitor and five trials investigated a GLP-1 analogue.
2つの試験はDPP-4阻害薬を調べ、5つの試験はGLP-1アナログ剤を調べていた
A total of 924 participants with data on allocation to control groups were randomised to a comparator group;
889 participants were randomised to placebo and 33 participants to metformin monotherapy.
対照群の総数924人の参加者の配分は、比較群に無作為割り付けられ、
889人の参加者がプラセボへ無作為割り付け、33人の参加者がメトホルミン単剤治療へ無作為割り付けされた
One RCT of liraglutide contributed 85% of all participants.
リラグルチド(ヒトGLP-1アナログ皮下注射)の1つの無作為比較試験が総参加者の85%になっていた
The duration of the intervention varied from 12 weeks to 160 weeks.
介入期間は12週間から160週間と差があった
We judged none of the included trials at low risk bias for all 'Risk of bias' domains and did not perform meta-analyses because there were not enough trials.
全'Risk of bias 'ドメインがlow risk biasの試験は、含まないと判断し、
それらは十分な試験でないため、メタ解析を施行しなかった
One trial comparing the DPP-4 inhibitor vildagliptin with placebo reported no deaths(very low-quality evidence).
DPP-4阻害薬ビルダグリプチンをプラセボと比較した1つの試験は死亡報告がなかった(非常に低い質のエビデンス)
The incidence of T2DM by means of WHO diagnostic criteria in this trial was 3/90 participants randomised to vildagliptin versus 1/89 participants randomised to placebo(very low-quality evidence).
この試験のWHO診断基準を用いた二型糖尿病発症率は、
ビルダグリプチンへ割り付けされた90分の3人の参加者vs.
プラセボへ割り付けされた89分の1人の参加者だった
(非常に低い質のエビデンス)
Also, 1/90 participants on vildagliptin versus 2/89 participants on placebo experienced a serious adverse event(very low-quality evidence).
またビルダグリプチン群の90分の1人の参加者 vs. プラセボ群の89分の2人の参加者は重症の有害イベントの既往があった(非常に質が低いエビデンス)
One out of 90 participants experienced congestive heart failure in the vildagliptin group versus none in the placebo group(very low-quality evidence).
ビルダグリプチン群には90人の参加者のうち1人のうっ血性心不全既往の人がいたが、対するプラセボ群には1人もいなかった(非常に質の低いエビデンス)
There were no data on non-fatal myocardial infarction, stroke, health-related quality of life or socioeconomic effects reported.
致命的ではない心筋梗塞、脳卒中、健康関連QOLまたは社会的経済的影響に関連した健康報告のデータがなかった
All-cause and cardiovascular mortality following treatment with GLP-1 analogues were rarely reported; one trial of exenatide reported that no participants died.
GLP-1アナログ治療に続く 全死因死亡率と心血管死亡率はほとんど報告がなく、エキセナチド(GLP-1作動薬)の1つの試験では参加者の死亡がない報告だった
Another trial of liraglutide 3.0mg showed that 2/1501 in the liraglutide group versus 2/747 in the placebo group died after 160 weeks of treatment (very low-quality evidence).
他のリラグルチド3.0mgの試験では、160週間の治療の後、リラグルチド群の1501分の2人、vs. プラセボ群の747分の2人の死亡が示された(非常に質の低いエビデンス)
The incidence of T2DM following treatment with liraglutide 3.0mg compared to placebo after 160 weeks was 26/1472(1.8%)participants randomised to liraglutide versus 46/738(6.2%)participants randomised to placebo (very low-quality evidence).
160週間後にプラセボと比較したリラグルチド3.0mg治療後の二型糖尿病発症率は、リラグルチドへ無作為化した参加者は1472分の26人(1.8%) vs.
プラセボへ無作為化した参加者738分の46人(6.2%)だった(非常に低い質のエビデンス)
The trial established the risk for(diagnosis of)T2DM as HbA1c 5.7% to 6.4%(6.5% or greater), fasting plasma glucose 5.6 mmoL/L or greater to 6.9mmoL/L or less(7.0 mmoL/L or greater)or two-hour post-load plasma glucose 7.8 mmoL/L or greater to 11.0 mmoL/L(11.1mmoL/L).
試験では二型糖尿病リスクはHbA1c 5.7%から6.4%(6.5%以上)、空腹時血漿グルコース5.6 mmoL/L 以上から6.9mmoL/L以下(7.0 mmoL/L以上)または負荷後2時間血漿グルコース7.8 mmoL/L 以上から11.0
mmoL/L(11.1mmoL/L)とした
Altogether, 70/1472(66%)participants regressed from intermediate hyperglycaemia to normoglycaemia compared with 268/738(36%)participants in the placebo group.
全体的に、プラセボ群の参加者738人中の268人(36%)と比較し
1472人中の70人の参加者(66%)が中等度の高血糖症から正常血糖へ後退した
The incidence of T2DM after the 12-week off-treatment extension period(i.e., after 172 weeks) showed that five additional participants were diagnosed T2DM in the liraglutide group, compared with one participant in the placebo group.
12週間の治療終了の延長期間後(例えば172週間後)の二型糖尿病の発症率は
プラセボ群で1人の参加者の発症の追加がみられたのと比較して
リラグルチド群で二型糖尿病診断は5人の参加者の追加がみられた
After 12-week treatment cessation, 740/1472(50%)participants in the liraglutide group compared with 263/738(36%)participants in the placebo group had normoglycaemia.
12週間の治療休止後、プラセボ群の参加者の738分の268人(36%)と比較して1472分の740人(50%)の参加者が正常血糖になった
One trial used exenatide and 2/17 participants randomised to exenatide versus 1/16 participants randomised to placebo developed T2DM(very low-quality evidence).
1つの試験がエキセナチドを用い、
エキセナチドへ無作為化割り付けした17分の2人の参加者と
vs. プラセボへ無作為化割り付けした16分の1人の参加者が
二型糖尿病を進行させた(非常に質の低いエビデンス)
This trial did not provide a definition of T2DM .
この試験は二型糖尿病の基準を提示していなかった
One trial reported serious adverse events in230/1524(15.1%)participants in the liraglutide 3.0mg arm versus 96/755(12.7%)participants in the placebo arm(very low quality evidence)
1つの試験は、プラセボ群の755分の96人(12.7%)の参加者に対し、リラグルチド3.0mg群の1524分の230人(15.1%)の参加者で重症な有害イベントを報告した(非常に質の低いエビデンス)
There were no serious adverse events in the trial using exenatide.
エキセナチドを用いた試験では重症の有害なイベントはなかった
Non-fatal myocardial infarction was reported in 1/1524 participants in the liraglutide arm and in 0/55 participants in the placebo arm at 172 weeks (very low quality evidence).
172週間で、致命的ではない心筋梗塞が、リラグルチド群の1524分の1人の参加者とプラセボ群の55分のゼロ人の参加者に報告された(非常に質の低いエビデンス)
One trial reported congestive heart failure in 1/1524 participants in the liraglutide arm and 1/755 participants in the placebo arm(very low quality evidence).
1つの試験がリラグルチド群の1524分の1人の参加者とプラセボ群の755分の1人の参加者にうっ血性心不全が報告された(非常に質の低いエビデンス)
Participants receiving liraglutide compared with placebo had a small mean improvement in the physical component of the 36-item Short From scale showing a difference of 0.87 points(95% CI 0.17 to 1.58;p=0.02; 1 trial; 1791 participants; very low quality evidence).
リラグルチド投与の参加者は、プラセボと比較して
SF-36のPCS(physical component summary)で0.87の差のわずかな改善を示した(95%信頼区間0.17-1.58; p値0.02; 1試験; 1791人の参加者, 非常に質の低いエビデンス)
No trial evaluating GLP-1-analogues reported data on stroke, microvascular complications or socieconomic effects.
脳卒中、微小血管合併症または社会的経済的影響における
データを報告したGLP-1-アナログ剤を評価する試験はなかった
プラセボ群と比較の、dpp4阻害薬の
非劣性試験(SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS)の、3つの試験とも、
心血管疾患死(主要評価項目)を減らしていない
(従来治療と比較して増やさないことを確認の試験)
心不全入院(副次評価項目)は、SAVOR-TIMI53(サキサグリプチン)では有意な増加があった
DPP4 阻害薬と心不全との関連の機序や因果関係には不明な点が多い
糖尿病治療の寛解率は非常に低い
Incidence of remission in adults with type 2 diabetes: the diabetes & aging study.
2型糖尿病の成人の寛解発生率:糖尿病と加齢研究
Diabetes Care. 2014 Dec;37(12):3188-95. doi: 10.2337
Abstract 抄録
Objective 目的
To estimate the incidence of remission in adults with type 2 diabetes not treated with bariatric surgery and to identify variables associated with remission.
肥満手術治療を行っていない2型糖尿病の成人における寛解発生率を推定し、寛解に関連する変数を同定する
Conclusion 結論
In community settings, remission of type 2 diabetes does occur without bariatric surgery, but it is very rare.
社会環境では、2型糖尿病の寛解は、肥満手術なしで起こるが、それは、非常にまれなことだ
Results 結果
The incidence density (remissions per 1,000 person-years; 95% CI) of partial, complete, or prolonged remission was 2.8 (2.6–2.9), 0.24 (0.20–0.28), and 0.04 (0.01–0.06), respectively.
部分、完全、または、長期寛解の 罹患密度(1,000観察人年あたりの寛解;95%信頼区間)は 各々、2.8 (2.6–2.9), 0.24 (0.20–0.28), と 0.04 (0.01–0.06),だった
The 7-year cumulative incidence of partial, complete, or prolonged remission was 1.47% (1.40–1.54%), 0.14% (0.12–0.16%), and 0.007% (0.003–0.020%), respectively.
部分寛解、完全寛解、または、長期寛解の、7年間の、累積発生率は、各々、 1.47% (1.40–1.54%), 0.14% (0.12–0.16%), 0.007% (0.003–0.020%)
The 7-year cumulative incidence of achieving any remission was 1.60% in the whole cohort (1.53–1.68%) and 4.6% in the subgroup with new-onset diabetes (<2 years since,diagnosis（4.3-4.9％）
寛解を獲得する7年間の累積発生率は、全コホートで1.60％（1.53-1.68％）、と、 新規発症糖尿病のサブグループでは4.6％（診断から2年以内）（4.3-4.9％）だった
After adjusting for demographic and clinical characteristics,correlates of remission included age >65 years, African American race, <2 years sincediagnosis, baseline HbA1c level<5.7% (<39 mmol/mol), and no diabetes medication at baseline.
人口統計的特性と臨床的特性で調整後、寛解と相関関係があるのは、65歳以上、アフリカ系アメリカ人の人種、診断から2年以内、ベースラインのHbA1cレベルが5.7%以下 (<39 mmol/mol)、ベースラインで糖尿病薬がない、ことだった
RESEARCH DESIGN AND METHODS: 研究デザインと方法
We quantified the incidence of diabetes remission and examined its correlates among 122,781 adults with type 2 diabetes in an integrated healthcare delivery system.
我々は総合医療提供システムの122,781人の2型糖尿病の成人の、寛解発生率を 定量化しその相関関係を調べた
Remission required the absence of ongoing drug therapy and was defined as follows: 1) partial: at least 1 year of subdiabetic hyperglycemia (hemoglobin A1c [HbA1c] level 5.7-6.4% [39-46 mmol/mol]); 2) complete: at least 1 year of normoglycemia (HbA1c level <5.7% [<39 mmol/mol]); and 3) prolonged: complete remission for at least 5 years.
現在進行形の薬物治療がない状態で達成した寛解を、次のように定義した: 1) 部分寛解: 糖尿病境界型の高血糖が少なくとも1年(HbA1cレベルが5.7-6.4%[39-46 mmoL/moL]; (mmol/molはIFCC表示) 2)完全寛解:正常血糖が少なくとも1年(HbA1cレベル<5.7%[<39 mmol/mol] と3)長期寛解:完全寛解が少なくとも5年
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RISE（Restoring Insulin Secretion） Adult Medication study
(インスリン分泌改善 成人薬物治療 ランダム化試験)
対象
耐糖能異常（IGT）、または診断から1年未満の2型DM例のうち、糖尿病治療薬使用歴がなく、HbA1cが7.0%以下だった267例
約75%がIGT、HbA1c平均値は約5.7%、空腹時血糖値は110mg/dL、糖負荷2時間後血糖値は約180mg/dL
267例を4群にランダム化、1年間追跡
「メトホルミン単剤」群（65例）、
「GLP-1アナログ・メトホルミン併用」群（68例）、
「持効型溶解インスリンアナログ9カ月後メトホルミン」群（67例）
「プラセボ」群（67例）
1次評価項目
治療前と1年間治療終了3カ月後のβ細胞機能の差
β細胞機能は、高血糖クランプ下の血中Cペプチド濃度で評価
結果
血糖低下治療を行なった3群はいずれも、
1年間の治療終了時、
プラセボに比べ、HbA1c、体重（インスリン群を除く）の有意な改善を認めた。
治療終了3カ月後
β細胞機能は、
いずれの治療群も
プラセボ群と有意差を認めなかった。
GLP-1アナログ群では1年間の治療終了時のβ細胞機能の改善が著明だったが、
治療中止3カ月後には治療開始前と同等まで低下していた。
インスリンは同化ホルモンだが、飢餓ホルモン、毒であるインスリンを使ってでも飢餓を乗り越えてきたが、(低栄養や飢餓で脂肪肝が起こる)
農耕を得て備蓄食料を得てから人類に糖尿病が発生する
紀元前約1,600年前の古文書に糖尿病の記録あり(多尿、口渇、etc)
穀物(炭水化物、糖質)の余剰食料の出現と同時に人類に糖尿病が発生してる
18世紀イギリス産業革命 ワットの蒸気機関→小麦粉製粉大量生産(精製穀類の大量生産)
関係ないがイギリス産業革命前の特に16世紀世界の経済の中心は中国
中国の製品(絹製品、陶磁器、紅茶、木綿)に世界の銀が集中
豊臣秀吉が明を目指したのも当時の世界経済を考えると無理はない
インスリン、IGF-1、GH､アンドロゲンは同化ホルモン、インスリンは蛋白合成等成長期に必要
血糖値90mg/dlまで一定量インスリン基礎分泌
（空腹時の90未満維持（空腹時間長く）すれば基礎分泌量のみのインスリン負荷）
90mg/dl以上濃度依存して分泌上昇
グルコース血中投与よりも経口投与の方がインスリン分泌ははるかに多い（胃腸管分泌因子のインクレチンのインスリン分泌増強
消化管ホルモンのGLP-1 (glucagon-like peptide-1)やGIP (gastric inhibitory polypeptide)
交感神経↑（ノルアドレナリン）→α2アドレナリン受容体→cAMP↓→インスリン分泌抑制↓（交感神経↑時の血糖値↑）
（口腔）→迷走神経↑→ムスカリン受容体→インスリン分泌↑
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高インスリン下では
TCA回路に入る入口のアセチルCoAができない
（それだけでも毒性）
ピルビン酸→アセチルCoAにならず乳酸になる→脂肪
インスリン→酵素アセチルCoAカルボキシラーゼ活性化
→マロニルCoA生成促進
→脂肪酸合成酵素による脂肪酸合成促進
→脂肪酸は解糖系のグリセロール3リン酸と結合し中性脂肪になる
（ブドウ糖→中性脂肪→脂肪酸・ヒドロキシ酪酸→アセチルCoA）
インスリン→HMGCoA還元酵素活性化、コレステロール合成
中性脂肪は肝臓貯蔵の他、コレステロールとアポ蛋白と結合しVLDL（超低比重リポ蛋白）
インスリン→VLDL↑（中性脂肪を末梢へ運んだあとLDLコレステロールになる）
（脳、末梢神経、網膜、水晶体、腎はインスリンに依存しないで糖濃度依存で取り込まれ、ポリオール代謝（解糖系の迂回路）
細胞内にソルビトール↑
高血糖による糖尿病合併症が起こりやすい原因と言われている）
高インスリン血症では、交感神経↑Na排泄↓
血管壁の細胞成長↑血管拡張阻害で血圧↑
インスリンの細胞成長↑は癌促進↑懸念
（インスリンとインスリン様成長因子が受容体結合→受容体のチロキシキナーゼドメインリン酸化→
→細胞内シグナル伝達のRas/Raf/MAPK経路↑と
PI3K/AKT/mTOR経路を活性化↑）
インスリンは同化ホルモン（蛋白合成促進・蛋白分解抑制（肝臓でアミノ酸からの糖新生を抑制する）、グリコーゲン合成促進、
解糖酵素促進（グルコキナーゼ・ホスホフルクトキナーゼ・ピルビン酸キナーゼの合成量と活性促進
ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼの合成量を抑制→糖新生抑制↓）、
脂肪酸合成）
アミノ酸もインスリンによりインスリン受容体細胞（筋）へ輸送し取り込み↑
アミノ酸もインスリン分泌は上がるが分泌作用は弱い
(ロイシン、アルギニン、アスパラギン、アラニンなどのアミノ酸にインスリン分泌促進作用)
ロイシンは必須アミノ酸で分岐鎖アミノ酸だが、HER+乳癌細胞が細胞内に取り込むことで、 癌増殖と転移の鍵になるアミノ酸
(肉食過剰量はリスク)
(ロイシンはリボソーム蛋白質mRNA翻訳開始を促進することで筋肉を増量するが、細胞を増やす因子は、癌促進因子 にもなる、
癌細胞は体細胞がもつ能力を利用する)
(ロイシンのインスリン分泌刺激作用は弱く,ロイシンがインスリン分泌を著しく刺激するためには同時に血中グルコース濃度の上昇が必要。
ロイシンはグルコースのインスリン分泌刺激作用を増強することでグルコース摂取に応答した血糖値上昇を逐次抑制する)
日本人の40％はアディポネクチン低値
（インスリン抵抗性、高インスリンになりやすい？） インスリン抵抗性惹起分子にTNFαなど
1920年代にインスリンが商品化され、小児糖尿病の子たちを救う奇跡の薬だった。 インスリン発見以前は、小児糖尿病には糖質制限しかなく、 食事制限で飢餓状態になるか食事制限を守れなくてケトアシドーシス(ケトン体という有機化合物が増え体内が酸性になる)その多くが亡くなっていた。 インスリン注射で小児糖尿病の子たちは健康な子どもたちと同じように外で遊べるまでに回復した。
が、問題はあって、
インスリン注射をしていても、数年後に、糖尿病網膜症、腎障害、糖尿病神経障害 が起こることだった。
そのためインスリン発見後も、食事療法による血糖コントロールが重視されてきた。
日本では1960年頃まで糖尿病は珍しい病気だった、
痛風も珍しい病気だった
江戸時代・明治期 日本には痛風という病気がないと言われた(ポルトガル人宣教師ルイス・フロイスと明治初期ドイツ人医師ベルツが、日本人には痛風がないと記録)
砂糖の国民一人平均消費量も下がり続け、
今は昭和14年（16.3kg/年）と同レベル
16.6kg/年
原因は果糖だろうと言われている
(果糖=炎症)
異性化糖（高果糖ぶどう糖液）
（二代目は全て枯れる遺伝子操作コーンの
コーンシロップ由来異性化糖)
(キューバ危機→米国がキューバから砂糖輸入禁止
→1965年日本で異性化糖開発→米国企業異性化糖大量生産→米国も日本も1970年代から異性化糖消費増大)
現在調味料や清涼飲料水含め全ての加工食品に異性化糖は使われている)
清涼飲料水（果糖ぶどう糖液）摂取や、
果実の常食は痛風発症と関係している、
アンド、果糖と脂肪肝
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尿糖があると血清尿酸値は低下する
（SGLT2阻害剤では増加した尿中ブドウ糖がGLUT9 isoform2（尿酸とブドウ糖を輸送）を介し尿酸排泄促進し血清尿酸値が低下する
（SGLT2阻害剤下では脱水注意）
インスリン抵抗性のために高インスリン血症になると尿酸排泄量が減って血清尿酸値は上昇。
高インスリン血症は腎尿細管におけるナトリウム再吸収を増加させ、
これと共役する尿酸の排泄を低下させるため。
糖尿病を発症すると血清尿酸値は低下。
空腹時血糖が140mg/dL以上になると尿酸の腎排泄が増えるため。
高血糖に伴う浸透圧利尿、尿細管機能の低下、
糸球体濾過量の増加のため。
糖尿病性腎症で血清尿酸値が増加。
機序は、糸球体濾過量が減り、尿酸の腎排泄が低下。
血清尿酸値は糖尿病の病期により上下する
尿糖陰性のインスリン抵抗性がある状態(耐糖能異常)では血清尿酸値高値
糖尿病性腎症でも尿酸値高値
糖尿病中期で尿酸値低値でも、
糖尿病初期時での高インスリン血症での尿酸蓄積のための痛風や臓器障害はある(尿酸低値でも)
内臓脂肪増加→門脈中に遊離脂肪酸増加
肝臓で脂肪酸合成亢進(中性脂肪増加)
肝臓の脂肪酸合成亢進時に消費されたNADPH(reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)を回復するため、
ペントースリン酸経路が活性化
プリン体のde novo 合成が亢進→尿酸合成↑
24時間尿pHの低下(酸性尿)はインスリン抵抗性と有意に相関している
尿酸自体は血管に対しては動脈硬化の原因ではない
尿酸自体は、特に中枢神経領域での抗酸化作用の面があり、
急性期虚血性脳卒中の治療に、尿酸1,000mg静注の臨床試験がある
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[糖質-特にフルクトースに関して Gout and Nucleic Acid Metabolism Vol.34 No.2(2010)]
摂取された炭水化物の多くはグルコースまたはフルクトースに分解され吸収の後細胞中の解糖系に流入する
解糖系の中間代謝物であるグリセルアルデヒド3-リン酸(GAP)からは
ペントースリン酸経路が枝分かれするため
糖代謝に変調があると血清尿酸値の増加が予想されるが実証的な研究成果にはなお乏しい
フルクトース(果糖)はグルコースと同類に 扱われることが多いが化学的にも栄養学的にも両者の性状はかなり異なる
フルクトースは開環率が高く、生体への毒性はグルコースより遥かに強い
この毒性を速く消す目的で肝臓はフルクトースをグルコースよりも優先的に代謝しより安全な代謝物へ変換する
またフルクトースはグルコースと異なりインスリン分泌促進作用がない.
細胞の輸送体もグルコースと異なりインスリンの影響を受けない
即ちフルクトースは過剰摂取時に高インスリン血症を招来しない反面
血中濃度を速やかに適正化できる手段を有しない.
フルクトースは解糖系の GAPに流入することが想定されており
次の中間物へと代謝する酵素がインスリン依存性の調節を受けるため
高尿酸血症を派生し易いことが考えられる
フルクトースを過剰摂取させたラットの肝臓では,
高脂肪食時とは異なる非アルコール性脂肪肝炎(NASH)類似の病理所見が得られる
脂肪肝に伴う高尿酸血症進展は臨床上しばしば示 唆されるところである
清涼飲料水の過剰摂取や果物の常食が痛風の発現リスクを高めるとの報告も出された.
2010 年版(2009年発刊)の厚生労働省の「食事摂取 基準」にもみられる通り単糖摂取の影響は今後慎重な検討を要する時期にさしかかっている
引用終わり
[第61回 日本糖尿病学会年次学術集会]
引用開始
私たちは高血糖の是正に多大の努力を費やしてき た。一方で、最近話題となっている SGLT 2 阻害薬による介 入試験では、HbA1c 値のわずかな低下で、心血管疾患や腎 症の発症率が抑制されている。また、わが国発の J-DOIT 3 研究は、血糖、脂質、血圧の包括的な管理が合併症を阻止することを明らかにした。 これらの研究結果は、高血糖の是正のみでは合併症の抑 制は不十分であって、糖尿病の背景にある全身のエネルギー代謝異常を改善する必要があることを示している。これが糖尿病の本態であるが、その病態や原因はいまだ不明と言わざるを得ない
引用終わり
言い訳
･････････････
コピペ開始
大きく分けて２型糖尿病は、インシュリン分泌が低下と、インシュリンに対する細胞の反応性の低下（インシュリン抵抗性）のメカニズムが関わる、多様な代謝機能が変化した状態と考えることができる。
そして、インシュリンをシグナルとして細胞内に伝える受容体は、チロシンキナーゼタイプのインシュリン受容体だけしか存在しないことは確認されていた。
従ってこの一つの受容体で生物のエネルギー代謝の根幹を全て調節することになるが、
この多様なインシュリンの機能がチロシンキナーゼの活性化に始まるPI3Kを中心としたシグナルカスケードで進むと思っていた。
この「Insulin Receptor Associates with Promoters Genome-wide and Regulates Gene Expression （ゲノム全体にわたってインシュリン受容体はプロモーターに結合し遺伝子発現を調節する）」と題された論文は、
タイトルからわかるようにインシュリン受容体がチロシンキナーゼとしてではなく、
なんと核内受容体のように働く新しい経路が存在することを示した研究で、2019年4月18日号のCellに掲載された。
以前からインシュリン受容体が核内に移行する可能性は指摘されていた。
このグループは細胞を溶解して核内タンパク質を調整する条件を工夫して、
核内に存在するインシュリン受容体がどの分子と結合しているかを調べ、
なんと転写を行うポリメラーゼ（PolII）と直接結合していることを発見する。
この発見がこの研究のハイライトで、あとは核内へどのように移行し、どの遺伝子の発現を調節しており、これまでのシグナル経路とどこが違うのかを明らかにすればいい。
結果は、
インシュリン受容体はαβの２種類のタンパク質からできているが、それがそのまま核内に移行する。
この時、核膜はインポーティンを介して超える、
転写されている遺伝子のプロモーター上でPolII複合体の一部になっている。
多くの遺伝子のプロモーター上に存在するが、トップに来るのはインシュリンが関わるとされてきた脂肪代謝に関わる分子で、
炭水化物の代謝に関わる遺伝子にはあまり関わらない。
インシュリンの作用で核内に移行し、転写量を促進する。
従って、インシュリンが存在しないと転写は変化しない。
インシュリン受容体の作用は、全部ではないがほとんどの場合HCF-1の転写活性の調節を介して行われる。
インシュリン抵抗性の肥満マウスではこの経路が低下している。
とまとめられるが、この結果はインシュリン受容体が、チロシンキナーゼ活性と、
核内ホルモン受容体に似た転写促進活性の両方の経路を介して、
複雑な代謝機能を調節していることを示している。
肥満マウスを用いた実験から、いわゆるインシュリン抵抗性がこの経路に関わることが示されたことは、糖尿病研究がまた大きく変わる可能性を示している。
さらに、インシュリン抵抗性に関わる炎症との関わりで見たとき、自然免疫に関わる細胞でこの受容体がどの遺伝子を調節しているのかを知ることは重要なテーマになるように感じた。
コピペ終わり