シスチンは食品の加工助剤、調味料、パン含め加工食品に広く用いられている含硫アミノ酸
アミノ酸輸送系のシスチン・グルタミン酸トランスポーター(xCT)は、
癌細胞に強く発現していて
癌増殖、浸潤、転移能、抗癌剤耐性、癌幹細胞の特性維持に深く関係している
なぜ癌細胞は、非効率なATP産生の嫌気呼吸 (6炭糖(ブドウ糖)を3炭糖(ピルビン酸)に分解しATP)をするのか？できるだけ活性酸素の発生を抑えるため
アンド、癌幹細胞(CD44+細胞)は、活性酸素除去システム(抗酸化システム)を発達させ、
活性酸素が蓄積しない仕組みを作る。そのため癌幹細胞(CD44+細胞)は癌細胞よりも放射線治療や化学療法に抵抗性がある
アンド癌幹細胞は増殖が非常に遅いため、放射線や化学療法の影響を受けにくい
Cystine addition of triple negative breast cancer associated with EMT augmented death signaling
トリプルネガティブ乳癌のシスチン追加はEMT(epithelial-to-mesenchymal transition上皮間葉転換)増強細胞死シグナル伝達と関連した
Oncogene.2017 Jul 27;36(30):4235-4242.
Abstract 抄録
Despite the advances in the diagnosis and treatment of breast cancer,breast cancers still cause significant mortality.
治療や診断の進歩にもかかわらず乳癌はいまだ重要な死亡の原因だ
For some patients,especially those with triple negative breast cancer(TNBC),current treatments continue to be limited and ineffective.
一部の患者、とりわけトリプルネガティブ乳癌(TNBC)患者にとって、現行の治療は限界があり有効性がない状態が続いている
Therefore,there remains an unmet need for a novel therapeutic approach.
それゆえ新たな治療のアプローチへの満たされない欲求が残る
One potential strategy is to target the altered metabolic state that is rewired by oncogenic transformation.
可能性のある戦略の1つは、発癌性形質転換によって
再配線された、変化したメタボリック状態を標的に
することだ
(上皮間葉転換：上皮性癌が運動性の高い間葉系細胞の表現型獲得し転移能↑とアポトーシス抵抗性を得る)
Cystine deprivation triggers programmed necrosis in VHL deficient renal cell carcinomas.
VHL遺伝子(vonHippel-Lindau遺伝子)欠損腎細胞癌において、シスチン欠乏による癌細胞プログラム壊死
Chancen Tes.2016 Apr 1;76(7):1892-903
Abstract 抄録
Oncogene transformation may reprogram tumor metabolism and render cancer cells addicted to extracellular nutrients.
発癌性形質転換は癌転移へ再プログラミングを行い、耽溺癌細胞に細胞外栄養を与える
Deprivation of these nutrients may therefore represent a therapeutic opportunity,but predicting which nutrients cancer cells become addicted remains difficult.
これらの栄養の欠乏はそれゆえ治療機会を意味するが、耽溺状態になった癌細胞への栄養を防ぐことは困難だ
Here,we performed a
nitro genetic screen to determine the phenotype a of isotonic pairs of clear cell renal cancer cells(ccRCC)
そこで我々は腎明細胞癌の等張ペアの表現型aを
調べるために、窒素遺伝子スクリーンを実施した
Targeting metastasis initiating cells through the fatty acid receptor CD36
脂肪酸受容体CD36を介する転移開始細胞の標的化
Nature 541,41-45(05 January 2017)
Abstract 抄録
The fact that the identity of the cells that initiate metastasis in most human cancers is unknown hampers the development of antimetastatic therapies.
転移を開始する癌細胞の識別がほとんどのヒトの癌では解明されていないことが、
抗転移治療の開発を妨害している
Here we describe a subpopulation of CD44brightcells in human oral carcinomas that do not over express mesenchymal genes,are slow-cycling,express high levels of the fatty acid receptor CD36 and lipid metabolism genes,and are unique in their ability to initiate metastasis.
ここでは、間葉系遺伝子の過剰発現をしないヒト口腔癌のCD44bright細胞の亜集団の、遅い細胞周期(癌幹細胞の薬剤抵抗の1つ)と、脂肪酸受容体CD36と脂質代謝遺伝子の発現が高レベルで、それらの転移を開始するたぐいまれな能力について述べる
Palmitic acid or a high-fat diet specifically boosts the metastatic potential of CD36-dependent manner.
パルミチン酸または高脂肪食は特にCD36依存的に転移の可能性を増強する
The use of neutralizing antibodies to block CD36 causes almost complete inhibition of metastasis in immunodeficient or immunocompetent orthotopic mouse models of human oral cancer,with no side effects.
CD36阻害する中和抗体を用いると、ヒト口腔癌の、免疫不全または免疫応答性の同所性マウスモデルではほとんど完全な転移阻害を起こす
Clinically,the presence of CD36+ metastasis initiating cells correlates with a poor prognosis for numerous types of carcinomas,and inihibition of CD36 also impairs metastasis,at least in human melanoma- and breast cancer- derived tumours.
臨床的に CD36陽性転移開始細胞の存在は多くのタイプの癌の予後の悪さと関連があり
CD36阻害は少なくともヒトのメラノーマと乳癌由来の腫瘍の転移は減じる
Together,our results indicate that metastasis-initiating cells particularly rely on dietary lipids to promote metastasis.
また我々の研究結果は、転移開始細胞は特に、転移を誘導するために食事の脂質に依存することを示している。
癌研究の前臨床モデルは
ヌードマウス（胸腺低形成の遺伝子変異の免疫不全マウス）
を使う
ヒト癌細胞を培養後、
ヌードマウスの尾静脈へ培養した癌細胞を点滴 でいれて
インスタント癌を作り
免疫不全マウスの肺の発癌をみる
また
マウス細胞の癌遺伝子や癌抑制遺伝子を変異させ作成した癌細胞を使う
そのようなインスタント癌が
ヒトに発生する癌細胞の性質を正確に持っているのかどうか、の疑問の考えがある
ヒト肺癌では遺伝子変異が次々に発生し複雑で非常に多い遺伝子変異をもつ
肺癌の実験モデルはそのような複雑な遺伝子変異はもっていない
実験モデルはヒトの癌治療薬の効果を評価できるのか疑問の考えがある
マウスの癌はその薬で治っているが
その薬はヒトの癌にはあまり効いていない
なのに、前臨床試験を経ないと
臨床試験へ進まない
真に有効な治療法が前臨床試験の段階でふりおとされている可能性
研究者の多くがヌードマウスの問題点を指摘しているとのこと
ヌードマウスは作製が簡単
腫瘍の測定や観察がしやすい
臨床試験でも腫瘍の縮小率と生存期間延長には関係がないのに
薬の奏功をみる評価には腫瘍の縮小率がある
アミノ酸輸送系のシスチン・グルタミン酸トランスポーター(xCT)は、
癌細胞に強く発現していて
癌増殖、浸潤、転移能、抗癌剤耐性、癌幹細胞の特性維持に深く関係している
なぜ癌細胞は、非効率なATP産生の嫌気呼吸 (6炭糖(ブドウ糖)を3炭糖(ピルビン酸)に分解しATP)をするのか？できるだけ活性酸素の発生を抑えるため
アンド、癌幹細胞(CD44+細胞)は、活性酸素除去システム(抗酸化システム)を発達させ、
活性酸素が蓄積しない仕組みを作る。そのため癌幹細胞(CD44+細胞)は癌細胞よりも放射線治療や化学療法に抵抗性がある
アンド癌幹細胞は増殖が非常に遅いため、放射線や化学療法の影響を受けにくい
Cystine addition of triple negative breast cancer associated with EMT augmented death signaling
トリプルネガティブ乳癌のシスチン追加はEMT(epithelial-to-mesenchymal transition上皮間葉転換)増強細胞死シグナル伝達と関連した
Oncogene.2017 Jul 27;36(30):4235-4242.
Abstract 抄録
Despite the advances in the diagnosis and treatment of breast cancer,breast cancers still cause significant mortality.
治療や診断の進歩にもかかわらず乳癌はいまだ重要な死亡の原因だ
For some patients,especially those with triple negative breast cancer(TNBC),current treatments continue to be limited and ineffective.
一部の患者、とりわけトリプルネガティブ乳癌(TNBC)患者にとって、現行の治療は限界があり有効性がない状態が続いている
Therefore,there remains an unmet need for a novel therapeutic approach.
それゆえ新たな治療のアプローチへの満たされない欲求が残る
One potential strategy is to target the altered metabolic state that is rewired by oncogenic transformation.
可能性のある戦略の1つは、発癌性形質転換によって
再配線された、変化したメタボリック状態を標的に
することだ
(上皮間葉転換：上皮性癌が運動性の高い間葉系細胞の表現型獲得し転移能↑とアポトーシス抵抗性を得る)
Cystine deprivation triggers programmed necrosis in VHL deficient renal cell carcinomas.
VHL遺伝子(vonHippel-Lindau遺伝子)欠損腎細胞癌において、シスチン欠乏による癌細胞プログラム壊死
Chancen Tes.2016 Apr 1;76(7):1892-903
Abstract 抄録
Oncogene transformation may reprogram tumor metabolism and render cancer cells addicted to extracellular nutrients.
発癌性形質転換は癌転移へ再プログラミングを行い、耽溺癌細胞に細胞外栄養を与える
Deprivation of these nutrients may therefore represent a therapeutic opportunity,but predicting which nutrients cancer cells become addicted remains difficult.
これらの栄養の欠乏はそれゆえ治療機会を意味するが、耽溺状態になった癌細胞への栄養を防ぐことは困難だ
Here,we performed a
nitro genetic screen to determine the phenotype a of isotonic pairs of clear cell renal cancer cells(ccRCC)
そこで我々は腎明細胞癌の等張ペアの表現型aを
調べるために、窒素遺伝子スクリーンを実施した
Targeting metastasis initiating cells through the fatty acid receptor CD36
脂肪酸受容体CD36を介する転移開始細胞の標的化
Nature 541,41-45(05 January 2017)
Abstract 抄録
The fact that the identity of the cells that initiate metastasis in most human cancers is unknown hampers the development of antimetastatic therapies.
転移を開始する癌細胞の識別がほとんどのヒトの癌では解明されていないことが、
抗転移治療の開発を妨害している
Here we describe a subpopulation of CD44brightcells in human oral carcinomas that do not over express mesenchymal genes,are slow-cycling,express high levels of the fatty acid receptor CD36 and lipid metabolism genes,and are unique in their ability to initiate metastasis.
ここでは、間葉系遺伝子の過剰発現をしないヒト口腔癌のCD44bright細胞の亜集団の、遅い細胞周期(癌幹細胞の薬剤抵抗の1つ)と、脂肪酸受容体CD36と脂質代謝遺伝子の発現が高レベルで、それらの転移を開始するたぐいまれな能力について述べる
Palmitic acid or a high-fat diet specifically boosts the metastatic potential of CD36-dependent manner.
パルミチン酸または高脂肪食は特にCD36依存的に転移の可能性を増強する
The use of neutralizing antibodies to block CD36 causes almost complete inhibition of metastasis in immunodeficient or immunocompetent orthotopic mouse models of human oral cancer,with no side effects.
CD36阻害する中和抗体を用いると、ヒト口腔癌の、免疫不全または免疫応答性の同所性マウスモデルではほとんど完全な転移阻害を起こす
Clinically,the presence of CD36+ metastasis initiating cells correlates with a poor prognosis for numerous types of carcinomas,and inihibition of CD36 also impairs metastasis,at least in human melanoma- and breast cancer- derived tumours.
臨床的に CD36陽性転移開始細胞の存在は多くのタイプの癌の予後の悪さと関連があり
CD36阻害は少なくともヒトのメラノーマと乳癌由来の腫瘍の転移は減じる
Together,our results indicate that metastasis-initiating cells particularly rely on dietary lipids to promote metastasis.
また我々の研究結果は、転移開始細胞は特に、転移を誘導するために食事の脂質に依存することを示している。
癌研究の前臨床モデルは
ヌードマウス（胸腺低形成の遺伝子変異の免疫不全マウス）
を使う
ヒト癌細胞を培養後、
ヌードマウスの尾静脈へ培養した癌細胞を点滴 でいれて
インスタント癌を作り
免疫不全マウスの肺の発癌をみる
また
マウス細胞の癌遺伝子や癌抑制遺伝子を変異させ作成した癌細胞を使う
そのようなインスタント癌が
ヒトに発生する癌細胞の性質を正確に持っているのかどうか、の疑問の考えがある
ヒト肺癌では遺伝子変異が次々に発生し複雑で非常に多い遺伝子変異をもつ
肺癌の実験モデルはそのような複雑な遺伝子変異はもっていない
実験モデルはヒトの癌治療薬の効果を評価できるのか疑問の考えがある
マウスの癌はその薬で治っているが
その薬はヒトの癌にはあまり効いていない
なのに、前臨床試験を経ないと
臨床試験へ進まない
真に有効な治療法が前臨床試験の段階でふりおとされている可能性
研究者の多くがヌードマウスの問題点を指摘しているとのこと
ヌードマウスは作製が簡単
腫瘍の測定や観察がしやすい
臨床試験でも腫瘍の縮小率と生存期間延長には関係がないのに
薬の奏功をみる評価には腫瘍の縮小率がある